Эксπир
Регистрация / Вход

Гибридные наношаттлы с функцией пролекарств на основе амфифильных органических и элементоорганических систем для диагностики и терапии

Стадии проекта
Предложение принято
Конкурс завершен
Проект закончен
Проект
02.513.12.0033
Продолжительность работ
2008, 3 мес.
Бюджетные средства
1,2 млн
Внебюджетные средства
0 млн

Получение новых научных результатов, актуальных для инновационного развития российских технологий по приоритетному направлению науки и техники «Индустрия наносистем и материалы».
Развитие ведущей научной школы Российской Федерации.

Участники проекта

Зам. руководителя работ
Милаева Елена Рудольфовна

Этапы проекта

1
04.08.2008 - 20.11.2008
1. Наименование разрабатываемой научной продукции
Отчет о НИР, содержащий обоснование принятого направления исследований; описание методик проведения исследований, представление экспериментальных результатов, результатов расчетов и математического моделирования, сопоставление результатов с аналогами;
не менее двух публикаций в рецензируемых научных журналах;
методы и лабораторные технологии получения структурообразующих моно- и полиядерных комплексов биометаллов, мембранотропных липофильных цепей, самоорганизующихся олигопептидов – наноструктур для обеспечения доставки препаратов в клетки с нарушенным окислительным и пролиферативным статусом;
лабораторные образцы органических и элементоорганических физиологически активных систем с функций пролекарств, обеспечивающих связывание препаратов с мишенями клетки и органелл;
данные лабораторных исследований биохимического тестирования активности полученных систем как цитопротекторов, апоптомодуляторов, митопротекторов, антиоксидантов in vitro.
2. Характеристика выполненных на этапе работ по созданию продукции
2.1. Результаты работы на отчетном этапе.
Разработаны методы синтеза наноразмерных биомиметиков - производных комплексов биометаллов, аминокислот, олигопептидов, содержащих биологически активные транспортные фрагменты и группы пролекарств. Получены лабораторные образцы фосфонопептидов и пептидомиметиков, имеющих улучшенные фармакодинамические свойства и транспортные функции, гибридных химических структур для направленной доставки в область связывания известных противораковых веществ таксола и винка-алкалоидов. Полученные образцы оказывает сильное дестабили-зирующее влияние на клетки карциномы легких человека A549 и способны тормозить деление клеток фибробластов Vero. Проведен докинг структур в модель таксольного сайта тубулина. Разработаны методы синтеза и получены лабораторные образцы наноразмерных комплексов биоэлементов и биометаллов, содержащих редокс-активные центры 2,6-диалкилфенолов - биомиметиков токоферолов и тироксина, и изучена антиоксидантная активность новых политопных систем на основе аналогов гема и фосфомиметики. Изучена биосенсорная активность порфирина железа для определения L-гистидина в пределе обнаружения наномолярных концентраций. Проведено компьютерное молекулярное и молекулярно-динамическое моделированиие поведения наносистем. Проведены лабораторные исследования биохимического тестирования, выявлены соединения-лидеры для терапии и диагностики заболеваний, вызванных нарушениями пролиферативного и окислительного статуса организма в условиях in vitro. Характеристики полученных новых продуктов соответствуют требованиям технического задания.
2.2. Новизна научных, конструкторских или технологических решений в сравнении с другими работами, родственными по тематике и целевому назначению и определяющими мировой уровень.
Получены новые типы пролекарств бинарного действия (“twin-drugs”) - наноразмерные фосфонопептиды, пептидомеметики, аналоги тубулина – колхицин с адамантановым каркасом для «фрагментной доставки» к молекуле-мишени, наноразмерные комплексы биоэлементов и биометаллов с целью создания нового типа апоптомодуляторов, содержащих редокс-активные центры – аналоги гема и фосфомиметики. Результаты лабораторных исследований биохимического тестирования показали, что ингибирование клеточного роста в клетках карциномы легких человека A549, деление клеток фибробластов Vero, снижение окислительного стресса в тканях и митохондриях происходит при наномолярных концентрациях вещества. Новизна и значимость результатов в сравнении с работами, направленными на получение пролекарств и определяющими мировой уровень, определяются разработкой нового поколения оригинальных предшественников цитопротекторов, апоптомодуляторов, митопротекторов на основе политопных наноструктурированных систем для диагностики и терапии.
2.3. Особенности исследования, разработки, метода или методологии проведения работы на отчетном этапе.
Особенность исследования состоит в создании нового уникального подхода к конструированию гибридных многофункциональных политопных наносистем с необходимым набором функций (мембранотропной, транспортной, координирующей, физиологической) для обеспечения биологического действия в условиях нарушения пролиферативного и окислительного статуса организма.
2.4. Объекты интеллектуальной собственности, созданные на отчетном этапе.
Заявка на изобретение «Способ снижения скорости перекисного окисления липидов печени добавлением тетра(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)порфирина» № 2007140101. Авторы: Зефиров Н.С., Милаева Е.Р., Герасимова О.А., Тюрин В.Ю., Грачева Ю.А., Берберова Н.Т., Осипова В.П., Антонова Н.А., Коляда М.Н.
3. Области и масштабы использования полученных результатов
Новизна и значимость результатов определяют мировой уровень и создают основы разработки нового поколения оригинальных цитопротекторов, апоптомодуляторов, митопротекторов на основе политопных наноструктурированных систем для диагностики и терапии. Полученные новые типы пролекарств бинарного действия (“twin-drugs”) - наноразмерные фосфонопептиды, пептидомеметики, аналоги тубулина – колхицин с адамантановым каркасом могут применяться для направленной доставки в область связывания других противораковых веществ. Наноразмерные комплексы биоэлементов и биометаллов представляют основу создания нового типа апоптомодуляторов, содержащих редокс-активные центры – аналоги гема и фосфомиметики. Результаты лабораторных исследований биохимического тестирования свидетельствуют о возможности ингибирования клеточного роста в клетках карциномы легких человека A549, деления клеток фибробластов Vero, снижения окислительного стресса в тканях и митохондриях при наномолярных концентрациях веществ. Предложенная стратегия «фрагментной доставки» к молекуле-мишени успешно реализована и может быть использована для создания пролекарств направленного действия. Полученные новые типы наноразмерных фосфонопептидов на основе разработанного нового каталитического способа синтеза ?-аминофосфонатов из аминокислот впервые позволили создатьфизиологически активные ?-аминофосфонаты, представляющие собой N-модифицированные олигопептиды и фосфорный аналог антагониста метаботропных глутаматных рецепторов AIDA, модифицированный по N-концу пептидной связью.
Разработанные гибридные многофункциональные политопные наносистемы с необходимым набором функций (мембранотропной, транспортной, координирующей, физиологической) для обеспечения биологического действия в условиях нарушения пролиферативного и окислительного статуса организма являются основой для получения пролекарств. Теоретические и экспериментальные исследования показывают, что новые наносистемы характеризуются специфическими механизмами действия, биохимическое тестирование in vitro подтверждает спектр действия и выявляет соединения-лидеры.
Лабораторные образцы новых наноразмерных производных комплексов биометаллов, аминокислот, олигопептидов, содержащих биологически активные транспортные фрагменты и группы пролекарств, проявляют высокую селективность по отношению к различным типам поврежденных клеток в условиях нарушения пролиферативного и окислительного статуса организма, данные комплексного исследования их первичных медико-биологических испытаний дают оценка токсичности и селективности. Перспективность новых наноразмерных гибридных систем заключается в простоте получения этих соединений (по сравнению с коммерчески-доступными лекарственными препаратами), что определяет потенциальную низкую себестоимость целевого продукта. Таким образом, создание новых гибридных наносистем (наношаттлов) формирует новое поколение оригинальных препаратов для лечения и предупреждения широкого спектра заболеваний, вызванных нарушением пролиферативного и окислительного статуса организма.
3.1. Области применения полученных результатов (области науки и техники; отрасли промышленности и социальной сферы, в которых могут использоваться полученные результаты или созданная на их основе инновационная продукция).
Проведенные поисковые проблемно-ориентированные исследования в области развития научных основ создания и методологии конструирования наноразмерных молекулярных структур с использованием органических и элементоорганических наносистем, комплексов биометаллов, а также природных биологически активных молекул (аминокислот, антиоксидантов, витаминов, олигопептидов, цитостатиков) для получения биосовместимых и биологически активных материалов с целью их использования в медицинской диагностике и терапии заболеваний, обусловленных нарушением пролиферативного и окислительного статуса организма будут применены в медико-биологической практике, в организациях-потребителях (НИИ фармакологии РАМН, РОНЦ РАМН, ИФАВ РАН, Медицинский радиологический научный центр РАМН, Московская медицинская академия им. Сеченова, НЦПЗ РАМН).
3.2. Ход практического внедрения полученных результатов.
Полученные лабораторные образцы проходят испытания in vitro и in vivo в организациях, специализирующихся на скрининге физиологической активности новых веществ и систем для диагностики и терапии (ИФАВ РАН, опытное производство АГТУ).
3.3. Оценка или прогноз влияния полученных результатов, товаров и услуг, созданных на основе полученных результатов, на развитие науки, техники, экономики и социальной сферы России.
Создание наносистем с прогнозируемой биологической активностью для медицинской диагностики и терапии с целью удовлетворения общественных потребностей при лечении социально значимых заболеваний, обусловленных нарушением пролиферативного и окислительного статуса организма, обеспечит развитие одного из направлений решения проблемы жизнеобеспечения и защиты человека.
4. Выводы
Разработана общая стратегии, принципы и методы создания гибридных структур - наношаттлов с функцией пролекарств на основе амфифильных органических и элементоорганических систем, включающих биологически активные органические молекулы (аминокислоты, олигопептиды, витамины) и фармакофорные группы пролекарств (нейропротекторы, модуляторы апоптоза, антипролиферативные агенты) для получения полифункциональных наноматериалов для диагностики и терапии окислительного и пролиферативного статуса организма. Получены наноразмерные фосфонопептиды, пептидомиметики, комплексы биоэлементов и биометаллов, биосенсоры для определения природной аминокислоты - L-гистидина, гибридные химические структуры с двумя типами физиологической активности, действующие на клеточный белок тубулин, биомиметики известного антипролиферативного вещества – таксола. Проведено компьютерное молекулярное моделирование и молекулярный дизайн политопных систем, воздействующих на окислительный и пролиферативный статус организма с использованием современных квантово-химических методов и проведено молекулярно-динамического моделированиие поведения наносистем. Проведено первичное биотестирование, выявлены соединения-лидеры, перспективные для терапии и диагностики заболеваний, вызванных нарушениями пролиферативного и окислительного статуса организма.
Развернуть

Программа

Программа "Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2007-2013 годы"

Программное мероприятие

1.3 Проведение проблемно-ориентированных поисковых исследований и создание научно-технического задела в области индустрии наносистем
Продолжительность работ
2008, 3 мес.
Бюджетные средства
1,2 млн
Организация
ФНМ
профинансировано
Продолжительность работ
2008, 3 мес.
Бюджетные средства
1,2 млн
Организация
ФГБОУ ВО "УГАТУ"
профинансировано
Продолжительность работ
2008, 3 мес.
Бюджетные средства
1,2 млн
Организация
ИМХ РАН
профинансировано
Продолжительность работ
2008, 4 мес.
Бюджетные средства
1,2 млн
Организация
ИОФ РАН
профинансировано
Тема
Гибридные наношаттлы с функцией пролекарств на основе амфифильных органических и элементоорганических систем для диагностики и терапии.
Продолжительность работ
2008, 3 мес.
Бюджетные средства
1,2 млн
Количество заявок
1
Тема
Разработка технологии получения полупроводниковых гибридных наноматериалов.
Продолжительность работ
2008, 3 мес.
Бюджетные средства
1,2 млн
Количество заявок
1
Тема
Новые наноструктурированные материалы, полученные на основе металлоорганических соединений.
Продолжительность работ
2008, 3 мес.
Бюджетные средства
1,2 млн
Количество заявок
3
Тема
Объемные наноструктурные титановые материалы и стали для инновационных применений.
Продолжительность работ
2008, 3 мес.
Бюджетные средства
1,2 млн
Количество заявок
1
Тема
Оптические материалы, активные и пассивные компоненты для терагерцового, ближнего и среднего ИК- диапазонов.
Продолжительность работ
2008, 3 мес.
Бюджетные средства
1,2 млн
Количество заявок
2