Эксπир
Регистрация / Вход

Разработка и выпуск опытных партий новых эффективных направленно-модифицированных терапевтических и диагностических средств постгеномной генерации для использования в онкологической практике

Стадии проекта
Предложение принято
Конкурс завершен
Проект закончен
Проект
02.522.11.2005
Организация
ИМГ РАН
Руководитель работ
Свердлов Евгений Давидович
Продолжительность работ
2007 - 2009, 30 мес.
Бюджетные средства
203,91 млн
Внебюджетные средства
222,73 млн

Разработка лекарственных препаратов и диагностикумов нового поколения для эффективного лечения и диагностики рака легких и пищевода

Соисполнители

Предложения

Разработка и организация производства новых эффективных направленно-модифицированных терапевтических и диагностических средств постгеномной генерации для использования в онкологической практике
Тема
Разработка и организация производства новых эффективных направленно-модифицированных терапевтических и диагностических средств постгеномной генерации для использования в онкологической практике
Входящий номер
885
Организация
ИМГ РАН
Руководитель организации-инициатора
Костров Сергей Викторович
Разработка лекарственного препарата повышающего эффективность цитостатической терапии злокачественных новообразований.
Тема
Разработка лекарственного препарата повышающего эффективность цитостатической терапии злокачественных новообразований.
Входящий номер
955
Организация
ФГАОУ ВО НИ ТПУ
Руководитель организации-инициатора
Чубик Петр Савельевич
 Показать еще 6 предложений
 Скрыть другие предложения

Этапы проекта

1
27.04.2007 - 15.08.2007
На 1 этапе работ по Комплексному проекту выполнены следующие работы:
- проведен первый этап отбора клеточных линий человека, экспериментальных опухолей, линейных и нелинейных животных для оценки эффективности разрабатываемых продуктов, в том числе в сочетании с химиотерапевтическими агентами;
- получены плазмиды и сконструированы экспрессионные плазмидные векторы p-pSurv-ProtA, p- pSurv-CatB, p-pSurv-CatA, p-pSurv_Mut-Surv, p-pSurv-Inh-Surv, p-pSurv-HSVtk, получена кДНК мутантной формы Pdcd4; - синтезированы полимерные носители ДНК для полиплексов, переносящих генетический материала в опухолевые клетки;
- получены штаммы рекомбинантных продуцентов мутантных аналогов ФНОα;
- синтезированы выбранные последовательности антисурвивиновых дцРНК;
- определены минимальные концентрации ганцикловира, подавляющие рост бактерий, экспрессирующих ген HSVtk;
- проведены работы по созданию тест-систем для количественной оценки экспрессии диагностических генов при раке легких и пищевода методами РТ-ПЦР, с помощью ДНК-микрочипов и иммунохимии;
- отработаны условия очистки и концентрирования рекомбинантных нетоксичных для клеток аденовирусов;
- проведены проектные и строительно-монтажные работы, монтаж и подключение инженерных коммуникаций, приобретение технологического и вспомогательного оборудования для создания GMP производства;
- проведены работы по мониторингу и обобщению текущего состояния исследований по генной терапии рака легкого и рака пищевода в мировой литературе;
- осуществляется патентный поиск по тематике проекта и подготовка патентных заявок.
  В рамках тематики Проекта его участниками получен патент ФИПС на метод проточной цитофлуориметрии, адаптированный для изучения маркеров множественной лекарственной резистентности, ассоциированной с функцией АВС-транспортеров (MDRABC), выбрасывающих противоопухолевые препараты из клеток (Патент № 2005119487/15(022069, Решение о выдаче 24.05.2007. «Способ определения индивидуальной чувствительности к химиотерапии солидных опухолей человека».
Проведенные работы являются начальным этапом работ по созданию эффективных противораковых препаратов и диагностикумов нового поколения на основе генно-терапевтического подхода.
В выполнении этих задач принимали участие организации – члены межведомственного консорциума, созданного для выполнения проекта: Институт молекулярной генетики Российской академии наук (головная организация) и организации – соисполнители: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Новосибирский Государственный Университет, Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН, Государственное учреждение Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН, Институт биологии гена РАН, Государственное учреждение Научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи РАМН, Закрытое акционерное общество «БИННОФАРМ», Закрытое акционерное общество «ЕВРОГЕН», Общество с ограниченной ответственностью «Парк-медиа».
Развернуть
2
16.08.2007 - 31.12.2007
С целью достижения максимальной индукции апоптоза опухолевых клеток оптимизированы генно-терапевтических конструкции с генами протеаз.
В рамках отработки технологии получения и использование нетоксичных для клеток препаратов псевдоаденовирусных наночастиц получены плазмидные конструкции pAd5-surv-PMLи pAd5-surv-Tk, несущие полноразмерный геном рекомбинантных аденовирусов со вставками генов терапевтического вмешательства. Сконструированы репортерные плазмиды Luc под контролем hTERT, hTERT-TATA, hTERT-CMV. Оптимизированы промоторы hTERT. Создан рекомбинантный аденовирус Ad-pTERT-mutPdcd4. Создан рекомбинантный аденовирус, включающий экспрессионную кассету, представляющую собой ген тимидинкиназы под управлением промотора Psurv4. Создано 8 экспрессирующих конструкций, подготовленных для сравнительного анализа активности мутантных форм тимидинкиназы в культурах клеток млекопитающих и отбора мутантных HSVtk с улучшенными терапевтическими свойствами. Получены штаммы-продуценты TRAIL-rec, оптимизированы методы выделения и очистки TRAIL-rec. Отобраны siРНК (интерферирующие молекулы РНК), наиболее эффективно ингибирующие сурвивин. Проведена оценка аналитических характеристик диагностических тест-систем на основе PCR-RT, составлены методические рекомендации (типовой макет инструкции) по использованию разработанных тест-систем. Разработан макет микрочипа, содержащего более 70 различных олигонуклеотидных зондов, подготовлена РНК из клеточных линий и биопсийного материала для испытаний микрочипа с целью отбора наиболее информативных зондов. Расширен банк биопсийных образцов от пациентов, отобранных для целей проекта, образцы систематизированы по группам в соответствии с клиническими характеристиками больных. Определена экспрессия генов из панели отобранных для исследований маркеров в группах здоровых доноров и больных с различными стадиями развития заболевания. Осуществлена оптимизация размеров полиплексных систем доставки генно-терапевтических векторов в опухолевые клетки: полученные варианты полиплексов трансформируют клетки шести различных карцином в культуре с эффективностью до 80%.
Развернуть
3
01.01.2008 - 31.07.2008
Сконструированы генно-терапевтические препараты на основе генов протеиназы 2A, катепсинов B и D в составе экспрессирующих плазмид, осуществлена оценка антипролиферативных и сенсибилизирующих эффектов этих препаратов на клеточных системах. Созданы плазмиды, экспрессирующие антисурвивиновые варианты дцРНК. Оценена эффективность ингибирующего действия новых вариантов siРНК, проведен структурный анализ сконструированных плазмид p-pSurv-RNAi-Surv. Получены и охарактеризованы препараты на модели культур клеток псевдоаденовирусные наночастицы Ad-hTERT/HSV-tk/SV40 и Ad-hTERT-CMVmin/HSV-tk/SV40. Подготовлен материал для продукции препаратов Ad-hTERT-TATA/HSV-tk/DNMT1 и Ad-hTERT-TATA/HSV-tk/SV40. Накоплены полупрепаративные количества рекомбинантных аденовирусов. Определены антипролиферативные и сенсибилизирующие эффекты экспрессии плазмид р-pSurv-Mut-Surv, р-Inh_Surv, р-mutPdcd4, p-pSurv-HSVtk в клеточных линиях. Проведены эксперименты по выявлению изменений исследуемой панели генов и рекомбинантных белков под воздействием стандартных и таргетно-модифицированных терапевтических препаратов на экспериментальных животных. Охарактеризована аденовирус-опосредованная экспрессия ингибиторов Ad-Inh-Surv и Ad-pSurv-HSVtk в клеточных линиях и в группах экспериментальных животных. Выделены и охарактеризованы мутантные варианты HSVtk и отобраны оптимальные для селекции мутантные варианты. Разработан проект лабораторного регламента выделения мутантных вариантов белка TRAIL, получены препаративные количества белков. Оптимизированы тест-системы для количественной оценки экспрессии Dgnm-PCR, Dgnm-MkrChip, Dgnm-Imm. Проведена оценка панели исследуемых маркеров для определения состава диагностикумов для прогностических и лечебных целей. Подобраны оптимальные условия синтеза перспективных вариантов поликатионов – носителей векторных плазмид.
Проведено информационное заполнение интернет-сайт проекта («НАУКА - МЕДИЦИНЕ», www.scimed.ru), проведена текущая информационная отчетная конференция по разделам проекта. Проведены работы по мониторингу и обобщению текущего состояния исследований по генной терапии рака легкого и пищевода в мировой литературе. Осуществлен патентный поиск по тематике проекта. Проведены работы по подготовке патентных заявок
Развернуть
4
01.08.2008 - 31.12.2008
3. Области и масштабы использования полученных результатов
3.1. Области применения полученных результатов (области науки и техники; отрасли промышленности и социальной сферы, в которых могут использоваться полученные результаты или созданная на их основе инновационная продукция).
Биомедицина, биотехнология, здравоохранение.
3.2. Ход практического внедрения полученных результатов.
Внедрение результатов на данном этапе не предусмотрено.
3.3. Оценка или прогноз влияния полученных результатов, товаров и услуг, созданных на основе полученных результатов, на развитие науки, техники, экономики и социальной сферы России.
Полученные экспериментальные результаты и наработанные материалы будут использоваться при выполнении работ на следующих этапах выполнения проекта
Полученные результаты являются предпосылкой для успешного завершения работ по данному проекту, вследствие чего должны быть созданы новые недорогие отечественные противораковые лекарственные и диагностические средства, доступные большинству онкологических больных. Применение этих препаратов позволит снизить количество закупаемых импортных химиотерапевтических препаратов и цитокинов
Развернуть
5
01.01.2009 - 30.06.2009
Отобраны для исследований in vivo Ad-pSurv-HSVtk и Ad-TERT-HSVtk и проведено сравнение их терапевтических эффектов в различных дозах, различных сочетаниях с цитостатиками, ганцикловиром и при изменениях временного графика введения. Разработаны схемы их комбинированного терапевтического применения мутантных вариантов TRAIL с ингибиторами синтеза белка. Разработан лабораторный регламент на получение препаратов мутантных форм рекомбинантного фактора некроза опухолей человека ФНОR32H и ФНОЕ127Q. Созданы и тестированы на модельных системах плазмидные векторы для доставки улучшенного варианта гена HSVtk в клетки опухолей; проведен скрининг трансформирующей способности и цитотоксического действия на раковые клетки полиплексов, несущих терапевтический ген hSVtk под контролем специфичного промотора. Оптимизированы условия культивирования в промышленных масштабах клеток 293. Разработана технология масштабной очистки рекомбинантных аденовирусов. Начаты испытания на животных. Создана технология производства, методические рекомендации и инструкции по применению разработанного иммунодиагностикума «ПЕПТОСУРВИМ»- набора для качественного определения наличия белка сурвивина в биологических образцах, выпущена серия опытных образцов. Проведены патентные исследования. Проведен Международный симпозиум «Молекулярно-генетическая диагностика злокачественных опухолей человека» (22-23 января 2009 года, Москва).
Развернуть
6
01.07.2009 - 31.10.2009
Отобраны таргетно-модифицированные лекарственные препараты по результатам предклинических исследований на экспериментальных моделях к 1 фазе первичных клинических испытаний, всего 4 препарата. Проведен мониторинг эффективности использования созданных диагностических систем у подобранных групп онкопациентов.Масштабирована технология получения мутантных цитокинов семейства ФНО-?. Проведены исследования по разработке лекарственных форм и схем комбинированного терапевтического применения модифицированных цитокинов.Изготовлены экспериментальные образцы полиплексов. Проведены испытания полиплексов на токсичность и оценена противоопухолевая эффективность экспрессии гена HSVtk, доставляемого в составе полиплексов.Разработаны регламенты производства диагностических тест-систем ПЕПТОСУПВИМ и ТЕРТОСКРИН. Разработан проект фармакокопейной статьи на тест-систему.Выпущены опытные партии сопутствующих диагностикумов ТЕРТОСКРИН (Dgnm-PCR), и ПЕПТОСУПВИМ (Dgnm-Imm).Подобран оптимальный состав сред для получения стабильных инъекционных форм препаратов рекомбинантных аденовирусов, пригодных для проведения клинических испытаний. Оценена стабильность, биологическая активность и чистота полученных препаратов. Проведен патентный поиск и подготовлены 2 патентные заявки. Проведен отчетный рабочий семинар (Конференция) по итогам проекта.Осуществлен мониторинг и обобщение текущего состояния исследований по генной терапии рака легкого и пищевода в мировой литературе.
Развернуть

Программа

Программа "Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2007-2013 годы"

Программное мероприятие

2.2 Осуществление комплексных проектов, в том числе разработка конкурентоспособных технологий, предназначенных для последующей коммерциализации в области наук о жизни
Тема
Разработка и выпуск опытных партий новых эффективных направленно-модифицированных терапевтических и диагностических средств постгеномной генерации для использования в онкологической практике
Продолжительность работ
2007 - 2009, 30 мес.
Бюджетные средства
210 млн
Количество заявок
2
Тема
Создание микроробототехнического комплекса на основе внутрисосудистого микроробота для осуществления диагностических, терапевтических (доставка лекарственных препаратов) и хирургических процедур при атеросклеротических заболеваний на трубчатых органов
Продолжительность работ
2007 - 2009, 26 мес.
Бюджетные средства
210 млн
Количество заявок
1
Тема
Разработка технологий и выпуск опытных партий синтетических препаратов, обладающих избирательным действием на генетический аппарат, для лечения заболеваний вирусной и опухолевой природы
Продолжительность работ
2007 - 2008, 18 мес.
Бюджетные средства
110 млн
Количество заявок
2
Тема
Разработка технологий и выпуск опытных партий синтетических и рекомбинантных белково-пептидных препаратов для коррекции патологических процессов и лечения социально значимых заболеваний
Продолжительность работ
2007 - 2008, 17 мес.
Бюджетные средства
100 млн
Количество заявок
3
Тема
Разработка мультигенных нетоксичных невирусных генно-терапевтических систем для лечения онкологических заболеваний.
Продолжительность работ
2013, 8 мес.
Бюджетные средства
30 млн
Количество заявок
11