Эксπир
Регистрация / Вход

Разработка фосфолипидной транспортной системы и технологии включения в ее состав лекарственных субстанций

Стадии проекта
Предложение принято
Конкурс завершен
Проект закончен
Проект
02.522.11.2011
Организация
ИБМХ
Руководитель работ
Ипатова Ольга Михайловна
Продолжительность работ
2007 - 2009, 28 мес.
Бюджетные средства
150,65 млн
Внебюджетные средства
68 млн

Разработать технологию создания фосфолипидной системы, предназначенной для насыщения фармакологическими препаратами различных классов и последующего транспорта в биологические ткани.

Соисполнители

Предложения

Новые формы лекарственных препаратов
Тема
Новые формы лекарственных препаратов
Входящий номер
839
Руководитель организации-инициатора
Кириленко Владимир Валентинович
Разработка технологии и создание опытно-промышленного производства фосфолипидных нанолекарств
Тема
Разработка технологии и создание опытно-промышленного производства фосфолипидных нанолекарств
Входящий номер
2845
Организация
ИБМХ
Руководитель организации-инициатора
Лисица Андрей Валерьевич
 Показать еще 5 предложений
 Скрыть другие предложения

Этапы проекта

1
07.06.2007 - 30.09.2007
Получен и стандартизован препарат аллергена из клеща домашней пыли Dermatophagoides farinae. На его основе приготовлен аллергоид. Проведен первый этап доклинических испытаний аллергоида из клещей домашней пыли Dermatophagoides pteronyssinus. Отработана схема технологического процесса производства аллерготропинов из пыльцы березы – «Берпол» и пыльцы тимофеевки- «Тимпол». Подготовлены проекты фармакопейных статей предприятия для аллерготропинов «Берпол» и «Тимпол».
1.2. Проведены доклинические испытания новой форсифицированной гепатитной ди-(А+В)- вакцины с полиоксидонием, разработана нормативная документация (НД). Изготовлены три лабораторные серии вакцины «Дивакпол А+В» и проведен их лабораторный контроль по параметрам, заложенным в НД.
1.3. Синтезированы аналоги олигосахаридных цепей опухольассоциированного антигена - ганглиозида GM3 и ковалентно присоединены к белку – гемоцианину. Получено 8,0 мг нативного опухольассоциированного ганглиозида GM3.
1.4. Получены опытные партии рекомбинантного белка HSP70 M. tuberculosis, в форме, пригодной для дальнейшей конъюгации. Наработана партия иммуномодулятора полиоксидония. Разработана модель экспериментального туберкулеза и проведено заражение мышей.
1.5. Получен экспрессирующий вектор, несущий ген белка NS1, осуществлены наращивание и очистка векторов, несущих гены белка вируса КЭ NS1, ОДК, дОДК, спроектированы и синтезированы олигонуклеотиды для создания с помощью полимеразной цепной реакции удобных сайтов клонирования в векторах.
1.6. Изучено влияние низкотоксичного, апирогенного, клинически применимого липополисахарида НТ-ЛПС, представляющего собой основную субстанцию вакцины ШИГЕЛЛВАК, на выживаемость мышей. При индукции токсического шока с применением D-GalN модели был обнаружен 100% защитный эффект НТ-ЛПС.
1.7. Проведено три процесса периодического глубинного гомогенного культивирования штамма № 267 H. influenzae тип b. Проанализирована динамика роста. Из наработанной биомассы получен полупродукт капсульного полисахарида КПС H. influenzae тип b в количестве 120 мг/л.
1.8. Проведено культивирование и определение эффективности синтеза штамма-продуцента капсульного полисахарида (КПС) Hib на полусинтетической питательной среде, разработанной нами. Синтез КПС составил 90,0±8,5 мг на 1 л питательной среды. Выделены и охарактеризованы 2 серии КПС. капсульного полисахарида. Фракция модифицирована конъюгацией с биотином и с помощью периодатного окисления с альбумином человека.
1.9. Проведено исследование отечественных тест-систем для диагностики гепатитов А и В. Сравнительный анализ показал, что наибольший спектр диагностикумов производится ЗАО «Вектор-бест» и ООО НПО «Диагностические системы». Для исследования этих тест-систем начат сбор образцов сыворотки крови людей, инфицированных гепатитом А и/или В, или содержащих к ним антитела, а также отобраны стандартные коммерческие панели, предназначенные для оценки качества тест-систем.
1.10. Показана возможность применения лазерной проточной цитометрии для оценки цитотоксических клеток. Отработаны оптимальные условия, при которых был получен наивысший процент CD107a+ клеток для оценки дегрануляции CD8+ Т-клеток при неспецифической стимуляции ФГА.
1.11. Осуществлена сравнительная характеристика антигенов возбудителя туберкулеза и растительных пыльцевых аллергенов в качестве средств для эффективной иммунодиагностики заболеваний. Предложена оптимальная комплектация мембранных иммунохроматографических тест-систем для экспрессной диагностики заболеваемости туберкулезом и аллергических реакций на растительные пыльцевые аллергены. Установлен необходимый формат проведения иммунохроматографического анализа
Развернуть
2
01.10.2007 - 31.12.2007
В ходе работы выполнены экспериментальные исследования, ставшие основой разработки технологий получения стерически стабилизированных, термозависимых и рН-чуствительных фосфолипидных наночастиц. Разработан лабораторный регламент получения стерически стабилизированной фосфолипидной транспортной системы, обладающей термозависимыми и рН-чувствительными свойствами. Кроме того, разработана лабораторная технология и регламент получения частиц-носителей субстанций с нацеливающими лигандами.
Было изучено влияние условий получения фосфолипидных частиц с определенными свойствами на их размер. Установлено, что модификация фосфолипидных частиц приводит к некоторому увеличению их размера, с 20-25 нм до 40-45 нм., но в целом их размер не превышает 50 нм.
Разработаны условия получения «нагруженных» лекарственными соединениями фосфолипидных мицелл, содержащих различные нацеливающие лиганды для направленного транспорта в локальную область организма. В частности, разработана лабораторная технология получения стерически стабилизированных термочувствительных липосом, загруженных доксорубицином, с блоком «универсального причаливания» – барстаром, присоединенным к липосомам через пегелированный фосфатидилэтаноламин. Кроме того, для направленного транспорта лекарственного соединения в локальную область организма были подобраны условия для получения фосфолипидных наночастиц конъюгированных с белком (антителами).
Разработаны методики определения структуры и свойств полученных частиц с помощью физико-химических методов исследований. Проведена препаративная наработка образцов модифицированных фосфолипидных частиц.
Проведено предварительное изучение биологической активности полученных фосфолипидных частиц, с определенными свойствами, нагруженных противоопухолевыми субстанциями, in vitro in vivo. Показана возможность увеличения терапевтической эффективности цитостатика доксорубицина и снижении его побочного действия при включении в фосфолипидные наночастицы с определенными свойствами (термочувствительные, рН-зависимые и имеющие нацеливающие лиганды)
Таким образом, при выполнении 2 этапа госконтракта разработаны основы лабораторных технологий формирования различных видов фосфолипидных частиц-носителей лекарственных субстанций, проведено предварительное изучение полученных транспортных частиц в модельных тест-системах, выполнены исследования по определению физико-химических свойств фосфолипидных частиц.
Основные конструктивные и технико-экономические показатели – снижение токсичности препаратов, уменьшение эффективной терапевтической дозы, увеличение биодоступности. Степень внедрения – препаративная наработка лабораторных образцов для биологических испытаний. Эффективность разработки заключается в повышении терапевтического действия препаратов за счет снижения токсичности и увеличения продолжительности действия в организме. Для получения фосфолипидных частиц и фосфолипидных надмолекулярных агрегатов использованы нетоксичные природные соединения класса липидов, легко выводящиеся из организма.
При выполнении 2 этапа госконтракта был проведен патентный поиск и оформлена для подачи заявка на «Способ определения процентного содержания лекарственных субстанций «включенных» в фосфолипидные наночастицы с использованием методов ультрафильтрации»
Развернуть
3
01.01.2008 - 30.05.2008
Реализация работ третьего этапа по государственному контракту № 02.522.11.2011 направлена на создание лекарственных форм, снабженных фосфолипидной транспортной системой, на обоснование и адекватный выбор лекарственных соединений, встраивание которых в такую матрицу позволит существенно повысить их терапевтическую эффективность и биодоступность. Результаты, полученные при выполнении гос.контракта, направлены на нужды здравоохранения.
Задачами отчетного периода являлись: разработка технологических принципов включения лекарственных соединений различного химического строения в состав фосфолипидных наночастиц и дальнейший выбор (скрининг) конкретных лекарственных соединений для получения новых форм лекарственных препаратов; подбор методов оценки процента включения лекарственной субстанции в фосфолипидные наночастицы; разработка и оптимизация метода микрокапсулирования фосфолипидных форм лекарственных соединений в полислойные биополимерные матрицы для создания лекарственных препаратов пролонгированного действия; разработка, сборка и монтаж экспериментального образца лабораторного испытательного стенда для разработки технологий и получения фосфолипидных форм лекарственных препаратов.
В результате проведенных за отчетный период научно-исследовательских и опытно-конструкторских работ получен фосфолипидный препарат на основе соевых, либо искусственных фосфолипидов, в котором фосфолипидные наночастицы «нагружены» доксорубицином (антибиотик антрациклинового ряда, который до настоящего времени является лекарством первого выбора в онкологии). Полученные наночастицы обладали при этом рядом специфических свойств: рН- и термо-чувствительностью, а также снабжены вектором, обеспечивающим контролируемость места высвобождения препарата.
В результате компьютерного скрининга лекарственных средств зарегистрированных в РФ была создана база данных лекарственных соединений, содержащих в структуре фрагменты жирных кислот в качестве липофильной области, имеющей высокое сродство к фосфолипидам. Также был отобран ряд лекарственных соединений, содержащих гидрофобные области, но не включающие фрагменты жирных кислот. Кроме того, была выбрана и оптимизирована технология «встраивания» лекарственных соединений в фосфолипидные наночастицы, подобраны методы оценки процента «встраивания» субстанций в фосфолипидную матрицу.
Развернуть
4
31.05.2008 - 30.09.2008
Проведено изучение влияния условий проведения основных технологических операций (гомогенизация, ультрафильтрация, лиофилизация) на размер фосфолипидных мицелл и другие показатели, обеспечивающие качество получаемого продукта;
Проведена проверка соответствия разработанной технологии требованиям техники безопасности и производственной санитарии;
Проведена разработка и апробация конструктивных решений масштабирования лабораторной технологии включения двух лекарственных соединений в фосфолипидные мицеллы в опытно-промышленную технологию;
Проведена оценка соответствия параметров разработанной опытно-промышленной технологии показателям стандартизации и унификации;
Разработаны протоколы валидации основных процессов технологии включения лекарственного препарата в фосфолипидные мицеллы;
Наработаны опытные партий фосфолипидной транспортной системы и двух лекарственных композиций на ее основе для дальнейших исследований (доклинические изучения);
Проведен подбор и адаптация основных методов анализа полученных лекарственных композиций;
Проведено определение соответствия качества выпущенных опытных партий лекарственных композиций;
Разработаны проекты аналитических паспортов на готовую продукцию;
Проведено изучение физико-химических и биологических свойств лекарственных композиций на основе фосфолипидных мицелл в экспериментах in vitro и in vivo с использованием таких инструментальных средств, как атомно-силовое микроскопирование, масс-спектрометрический анализ, ВЭЖХ;
Проведено изучение физико-химических свойств биополимерных матриц с инкапсулированными фосфолипидными мицеллами, определение оптимальных условий процесса биоинкапсуляции;
Проведены разработка и обоснование технических решений, обеспечивающих показатели качества и надежности, установленные техническим заданием и предшествующими стадиями разработки;
Подобрано необходимое новое оборудование для производства конечной лекарственной формы;
Проведена адаптация программного обеспечения каждого этапа технологии производства фосфолипидной транспортной системы и лекарственных препаратов на ее основе;
Проведены патентные исследования и проверка полученных научно-исследовательских и технических решений на патентную чистоту;
Подготавливается патентная заявка для подачи в Федеральный институт промышленной собственности
Развернуть
5
01.10.2008 - 31.12.2008
2.2. Новизна научных, конструкторских или технологических решений в сравнении с другими работами, родственными по тематике и целевому на-значению и определяющими мировой уровень.
Новизна работ, проведенных при выполнении 5 этапа Госконтракта связана с (1) разработкой новых оригинальных готовых форм нанолекарств на основе разработанных на предыдущих этапах лекарственных композиций и (2) разработкой технологии низкотемпературной распылительной сушки в псевдоожиженном слое. В настоящее время аналогов разработанной нами фармацевтической продукции (нанолекарств на основе фосфолипидной транспортной системы) на отечественном рынке нет. В сравнении с мировым уровнем разработанные препараты на сегодняшний день также не имеют аналогов. Связано это, прежде всего, с размером частиц в фосфолипидной транспортной наносистеме. Средний размер наночастиц в разработанных на-ми препаратах не превышает 50 нм. Технология распылительной сушки в превдоожжиженном слое для фармацевтической промышленности как в РФ, так и за рубежом известна. Однако, впервые в рамках Госконтракта была раз-работана технология низкотемпературной сушки и микрогранулирования на-ноэмульсии, состоящей из лабильных, очень чувствительных к изменению температуры, легко окисляемых фосфолипидных частиц, которые при регид-ратации в воде (биологических жидкостях) сохраняли свои физико-химические характеристики.
Развернуть
6
01.01.2009 - 31.03.2009
Осуществлен выпуск опытных партий готовой лекарственной формы фосфолипидной транспортной наносистемы и двух лекарственных композиций на ее основе в инъекционной форме и опытная партия препаратов, снабженных фосфолипидно транспортной наносистемы в микрокапсулированной форме.Произведен контроль качества выпущенной продукции.Разработаны протоколы проведения доклинических испытаний разработанных лекарственных композиций на основе фосфолипидных наночастиц.
Развернуть
7
01.04.2009 - 30.06.2009
Проведены предварительные испытания разработанных двух лекарственных препаратов, снабженных системой доставки в виде фосфолипидных мицелл; изучение специфического фармакологического действия, токсикологические исследования, включая определение острой токсичности и токсичности при повторных введениях (подострая, субхроническая, хроническая);Подготовлены документы, необходимые для получения разрешения на проведение клинических исследований лекарственных препаратов. Разработаны проекты протоколов валидации основных методов контроля получаемых продуктов; методы определения фармакокинетики готовых форм нанолекарств.
Развернуть
8
01.07.2009 - 31.10.2009
Разработаны программа и методики приемочных испытаний технологического процесса изготовления опытных партий фосфолипидной транспортной системы и лекарственных препаратов (готовых форм), полученных на ее основе;Проведены приемочные испытания: 1. наработаны опытные партии фосфолипидной транспортной системы и лекарственных препаратов (готовых форм), полученных на ее основе:2. проведены физико-химические анализы наработанных образцов по разработанной НТД;3. проведен анализ соответствия технологии и качества наработанных образцов требованиям НТД.
Развернуть

Программа

Программа "Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2007-2013 годы"

Программное мероприятие

2.2 Осуществление комплексных проектов, в том числе разработка конкурентоспособных технологий, предназначенных для последующей коммерциализации в области наук о жизни
Продолжительность работ
2013 - 2015, 27 мес.
Бюджетные средства
33 млн
Организация
ИБМХ
профинансировано
Продолжительность работ
2012 - 2014, 30 мес.
Бюджетные средства
33 млн
Организация
ИБМХ
профинансировано
Тема
Разработка фосфолипидной транспортной системы и технологии включения в ее состав лекарственных субстанций
Продолжительность работ
2007 - 2009, 29 мес.
Бюджетные средства
155 млн
Количество заявок
2
Тема
Доклинические исследования инновационного препарата – синтетической пептидной вакцины против гепатита С
Продолжительность работ
2013 - 2015, 27 мес.
Бюджетные средства
33 млн
Количество заявок
1
Тема
Доклинические исследования противоопухолевого лекарственного средства на основе хлорина Е6, снабженного эффективной системой доставки.
Продолжительность работ
2012 - 2014, 30 мес.
Бюджетные средства
33 млн
Количество заявок
3
Тема
Разработка экспериментального образца источника электрического питания с непосредственным преобразованием теплоты для транспортных систем различного назначения.
Продолжительность работ
2014 - 2016, 27 мес.
Бюджетные средства
83 млн
Количество заявок
2
Тема
Разработка методов идентификации и анализа патогенности и/или лекарственной устойчивости бактерий для создания диагностических тест-систем.
Продолжительность работ
2011 - 2012, 21 мес.
Бюджетные средства
24 млн
Количество заявок
11