Эксπир
Регистрация / Вход

Разработка серии высокоэффективных клинических кандидатов для лечения инфекционных заболеваний на основе новых механизмов действия с применением технологий комбинаторного синтеза и высокопроизводительного скрининга

Стадии проекта
Предложение принято
Конкурс завершен
Проект закончен
Продолжительность работ
2007 - 2009, 25 мес.
Бюджетные средства
95 млн
Внебюджетные средства
95 млн

Цель работы: Проведение полного цикла доклинических исследований для создания серии патентоспособных клинических кандидатов для лечения инфекционных заболеваний с целью дальнейшей коммерциализации на российском и международном рынке.

Соисполнители

Предложения

Разработка серии высокоэффективных клинических кандидатов для лечения инфекционных заболеваний на основе новых механизмов действия с применением технологий комбинаторного синтеза и высокопроизводительного скрининга
Тема
Разработка серии высокоэффективных клинических кандидатов для лечения инфекционных заболеваний на основе новых механизмов действия с применением технологий комбинаторного синтеза и высокопроизводительного скрининга
Входящий номер
4825
Организация
ООО "ХимРар"
Руководитель организации-инициатора
Савчук Г Д
Разработка интегральной технологии идентификации, валидации, оптимизации и доклинических испытаний кандидатных терапевтических средств для лечения инфекционных заболеваний, резистентных к широкому спектру антибиотиков на основе постгеномных технологий, комбинаторного химического синтеза и высокопроизводительного скрининга
Тема
Разработка интегральной технологии идентификации, валидации, оптимизации и доклинических испытаний кандидатных терапевтических средств для лечения инфекционных заболеваний, резистентных к широкому спектру антибиотиков на основе постгеномных технологий, комбинаторного химического синтеза и высокопроизводительного скрининга
Входящий номер
5768
Организация
ФБУН ГНЦ ПМБ
Руководитель организации-инициатора
Дятлов Иван Алексеевич

Этапы проекта

1
28.09.2007 - 07.12.2007
1. Разработана концепция создания антиинфекционных агентов, основанная на широком использовании передовых «постгеномных» исследовательских технологий.
2. Разработаны и валидированы схемы синтеза библиотек соединений, объектов дальнейших испытаний.
3. Разработаны критерии направленного отбора соединений для синтеза и дальнейших биологических испытаний, основанные на алгоритмах молекулярного докинга, а также системе специальных компьютерных фильтров.
4. Получены белковые макромолекулы, являющиеся биомишенями инфекционных патогенов.
5. Исследована ситуация с патентованием новейших разработок в области создания антиинфекционных агентов нового поколения, разработан бизнес-план, проведены маркетинговые исследования
Развернуть
2
01.01.2008 - 31.08.2008
Аннотация
работ этапа № 2 «Создание и фармакологические исследования экспериментальных образцов соединений» государственного контракта по теме «Разработка серии высокоэффективных клинических кандидатов для лечения инфекционных заболеваний на основе новых механизмов действия с применением технологий комбинаторного синтеза и высокопроизводительного скрининга»

С января 2008 г. по август 2008 г. ООО «Интеллектуальный Диалог» совместно с рядом соисполнителей проводило работы этапа №2 в рамках государственного контракта от «28» сентября 2007 г. № 02.527.11.9002, направленные на создание и фармакологические исследования экспериментальных образцов соединений, потенциальных антиинфекционных клинических агентов. В настоящей аннотации представлена общая информация о проекте, краткие сведения о разработчике, основных мероприятиях и итогах этапа №2.
Состояние работ в результате выполнения этапа №1 госконтракта
В результате выполнения этапа №1 была проведена теоретическая проработка синтетических подходов, направленных на синтез химических соединений, потенциально активных по отношению к инфекционным патогенам. Были разработаны комбинаторные методы синтеза широкой гаммы гетероциклических соединений. Была проведена идентификация всех продуктов и полупродуктов синтеза с использованием комплекса методов анализа. Была проведена сравнительная теоретическая оценка рассматриваемых вариантов структур с использованием теоретического медицинско-химического анализа, а также методов молекулярного докинга и нейронно-сетевого моделирования. На основе проведенных исследований был осуществлен выбор оптимальных вариантов структурных хемотипов для последующего синтеза и высокопроизводительных биологических испытаний. Был получен ряд тест-систем биологического тестирования на основе выбранных биологических мишеней инфекционных патогенов. Была проведена теоретическая оценка биомишеней и проанализированных библиотек соединений на возможность получения низкомолекулярных модуляторов активности, обладающих альтернативными терапевтическими показаниями.

Результаты выполнения этапа №2 госконтракта
Основные научные результаты. В ходе выполнения этапа 2 была успешно выполнена научно-исследовательская программа, предусмотренная техническим заданием и календарным планом работ:
- осуществлены необходимые схемы синтеза целевых соединений с использованием технологии комбинаторного синтеза;
- валидированы полученные ранее биологические мишени и тест-системы на их основе;
- осуществлены необходимые этапы высокопроизводительного скрининга (ВПС) полученных соединений на биомишенях инфекционных патогенов
- проведены ADMET-эксперименты для изучения побочных эффектов лекарственных кандидатов in vitro;
- проведены необходимые циклы медицинско-химической оптимизации соединений, активных по отношению к биомишеням инфекционных патогенов; в результате были получены серии оптимизированных соединений (соединений-лидеров) для тестов на животных;
- проведены углубленные исследования молекулярно-биологических механизмов действия соединений-лидеров;
- проведены углубленные исследования in vivo соединений-лидеров;
- получена лицензия у третьего лица на право получения и использования химических соединений, показавших активность в исследованиях in vitro;
- наработаны соединения-лидеры в количествах, необходимых для осуществления исследований на животных;
- полученные соединения-лидеры характеризованы с использованием некоторых общепринятых моделей на животных;
- исследованы возможности использования полученных соединений-лидеров в альтернативных терапевтических областях (для соединений, действующих на биомишени, валидированные не только в качестве инфекционных, но и относящихся к другим терапевтическим областям).
Патентные исследования. В ходе патентных исследований была исследована ситуация с патентованием соединения НС148, приобретенного по лицензии у компании Алла Хем ЛЛС и ставшего объектом разработки.
Маркетинговые исследования. В ходе этапа были проведены маркетинговые мероприятия, включающие участие в выставках, конференциях, анонсирование промежуточных результатов. По результатам этой работы был актуализирован бизнес-план, направленный на наиболее эффективную коммерциализацию полученных результатов.
Развернуть
3
01.09.2008 - 07.12.2008
2.1. Результаты работы на отчетном этапе. В ходе выполнения этапа №3 был получен (подвергся углубленным исследованиям) ряд интересных антиинфекционных соединений, показавших эффективность в in vitro и in vivo испытаниях на этапе №2.
В частности, была разработана серия соединений, показавших эффек-тивность в лечении гриппа на моделях мышей. Так, пероральное применение трех наиболее активных соединений из этой серии в дозе 25 мг/кг/день уменьшало смертность мышей от гриппозной пневмонии и потерю веса, а также увеличивало среднюю продолжительность жизни по сравнению с ви-русным контролем. Указанное лечение было более эффективным по сравне-нию с лечением противовирусным препаратом Арбидол в этой же дозе.
В ходе работы был также получен новый перспективный препарат НС148, обладающий высокой активностью по отношению с вирусу гепатита С и при этом низкой токсичностью. Исследования цитотоксичности и анти-HCV активности HC148 и его аналогов позволили установить, что препарат обладает минимальной цитотоксичностью по отношению к клонированным человеческим гепатоцитам, высокой противовирусной активностью по отно-шению к рекомбинантному вирусу HCV и высоким терапевтическим индек-сом, достигающим значения SI=100. Было также обнаружено, что препарат характеризуется высокой растворимостью в воде (более 200 мкг/мл), высокой стабильностью в водных растворах, приемлемым метаболитическим профи-лем. В экспериментах на мышах и крысах было проведено изучение важней-ших фармакокинетических свойств этого соединения при разных способах введения. На основании полученных данных был сделан вывод, что HC148 обладает благоприятным фармакокинетическим профилем.
В ходе in vitro скрининга были идентифицированы две серии соедине-ний, обладающих противотуберкулезной активностью, сопоставимой с ак-тивностью противотуберкулезного препарата Рифампицин. Исследования проводились на бактериальных штаммах Mycobacterium tuberculosis H37Rv и H37Ra. Биологическое in vivo тестирование осуществлялось с использовани-ем классической модели гематогенно-диссеминированного туберкулеза у мышей. С целью определения эффективности исследуемого препарата были учтены макроскопические изменения в легких и селезенке, высеваемость ми-кобактерий туберкулеза из легких и селезенки, также были учтены выживае-мость животных и их вес. Один препарат вызвали статистически достоверное увеличение выживаемости и средней продолжительности жизни у мышей, а также приемлемый фармакокинетический профиль.
Одной из особенностей использованных технологических подходов к разработке инфекционных агентов, основанных на поиске мишень-специфичных агентов, является возможность перехода в альтернативные те-рапевтические области. Это становится возможным в тех случаях, когда ис-следуемая биологическая мишень валидирована в разных терапевтических областях. Например биомишень CXCR4 валидирована не только в качестве инфекционной, но и относится также к другим терапевтическим областям, в частности к терапии онкологических заболеваний. Ингибиторы CXCR4 спо-собны влиять на процессы метастазирования и гематопойеза, а также моду-лировать активность иммунной системы (В-клеток) и рост стволовых клеток. В нашем исследовании в результате высокопроизводительного скрининга на рецепторе CXCR4 было обнаружено несколько активных соединений, и на основе фармакокинетических и фармакотоксических данных из них были отобраны соединения для тестирования противоопухолевой активности in vivo. Для трех лучших молекул была исследована противоопухолевая актив-ность in vivo на модели ксенографта колоректального рака. Одно из веществ проявило статистически достоверное подавление роста опухоли.
Выводы: полученные к концу этапа 3 результаты позволили идентифи-цировать несколько перспективных объектов дальнейших доклинических ис-следований в качестве потенциальных антигриппозных, антигепатитных, ан-титуберкулезных и противоопухолевых средств. Характеристики всех полу-ченных соединений-лидеров полностью соответствуют требованиям техни-ческого задания.
2.2. Новизна научных, конструкторских или технологических решений в сравнении с другими работами. Новизна работы связана с тем, что разраба-тываемые соединения до сих пор не были описаны в научной литературе.
2.3. Особенности исследования, разработки, метода или методологии проведения работы на отчетном этапе. Отличительной особенностью работ на отчетном этапе является преобладание углубленных in vivo исследований – то есть исследований соединений на моделях животных. Эти исследования отличаются ресурсоемкостью и трудоемкостью, но являются ключевыми в определении рыночной жизнеспособности разрабатываемых лекарственных кандидатов.
2.4. Объекты интеллектуальной собственности, созданные на отчетном этапе. По каждому из указанных направлений исследований получены пер-спективные результаты, возможные к патентованию. В настоящий момент прорабатывается вопрос о подготовке заявок на соответствующие патенты.
Развернуть
4
01.01.2009 - 31.05.2009
Изготовлены опытные образцы клинических кандидатов ИД12 и ИД38; разработана программа-методика (ПМ) предварительных испытаний опытных образцов клинических кандидатов ИД12 и ИД38; осуществлены предклинические исследования соединений-лидеров; начаты работы по подготовке к проведению клинических испытаний двух клинических кандидатов: ИД12 и ИД38.
Развернуть
5
01.06.2009 - 31.10.2009
Корректирована рабочая технологическая документация по результатам изготовления и предварительных испытаний опытных образцов. Разработана ПМ приемочных испытаний. Проведены приемочные испытания опытных образцов клинических кандидатов ИД-12 и ИД-38. Проведена корректировка рабочей технологической документации по результатам приемочных испытаний опытных образцов.
Развернуть

Программа

Программа "Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2007-2013 годы"

Программное мероприятие

2.7 Проведение опытно-конструкторских и опытно-технологических работ по тематике, предлагаемой бизнес-сообществом
Продолжительность работ
2008 - 2009, 16 мес.
Бюджетные средства
7,8 млн
Организация
ИБХ РАН
профинансировано
Тема
Разработка серии высокоэффективных клинических кандидатов для лечения инфекционных заболеваний на основе новых механизмов действия с применением технологий комбинаторного синтеза и высокопроизводительного скрининга.
Продолжительность работ
2007 - 2009, 25 мес.
Бюджетные средства
95 млн
Количество заявок
3
Тема
Доклинические исследования лекарственного средства на основе разветвленных олигоалкиленгуанидинов для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний полости рта
Продолжительность работ
2016 - 2018, 23 мес.
Бюджетные средства
33 млн
Количество заявок
1
Тема
Комбинаторные подходы к созданию новых ингибиторов ключевых протеиназ развития нейродегенеративных и инфекционных заболеваний.
Продолжительность работ
2008 - 2009, 17 мес.
Бюджетные средства
7,8 млн
Количество заявок
2
Тема
Разработка постгеномных технологий создания иммунобиологических препаратов для лечения и профилактики инфекционных и соматических заболеваний
Продолжительность работ
2007 - 2009, 29 мес.
Бюджетные средства
210 млн
Количество заявок
2
Тема
Доклинические исследования лекарственного средства пролонгированного действия на основе рекомбинантного аналога интерферона альфа для лечения вирусных заболеваний.
Продолжительность работ
2012 - 2014, 30 мес.
Бюджетные средства
33 млн
Количество заявок
2