Эксπир
Регистрация / Вход

Структурные основы молекулярных механизмов, обусловливающих патологический процессинг мембранного домена белка-предшественника бета-амилоида при болезни Альцгеймера

Стадии проекта
Предложение принято
Конкурс завершен
Проект закончен
Продолжительность работ
2011 - 2012, 21 мес.
Бюджетные средства
2,4 млн
Внебюджетные средства
0,36 млн

Выявить и изучить факторы, приводящие к формированию патогенных белковых агрегатов при амилоидозах.

Участники проекта

Зам. руководителя работ
Новоселецкий Валерий Николаевич

Этапы проекта

1
16.02.2011 - 30.06.2011
Проведена разработка и оптимизация экспериментальных и теоретических методик гетероядерной спектроскопии ЯМР, оптической спектроскопии, белковой инженерии и молекулярного моделирования для исследования структурно-динамических свойств и специфических взаимодействий ТМ фрагментов ПБА дикого типа и патогенных мутантных форм.
Развернуть
2
01.07.2011 - 01.12.2011
Проведено молекулярное моделирование методами Монте-Карло и молекулярной динамики внутри- и межмолекулярных ТМ фрагментов ПБА дикого типа, включающих ТМ домен с примембранными функционально важными участками, а также ТМ фрагменты, соответствующие продуктам промежуточного процессинга ПБА в мембране. Проведено молекулярное моделирование методами Монте-Карло и молекулярной динамики внутри- и межмолекулярных ТМ фрагментов ПБА патогенных мутантных форм, в том числе, мутации в примембранном участке: арктическая Glu693Gly и айовская Asp693Asn; а также мутации в ТМ домене: австрийская T714I и лондонская Val717Gly.
Развернуть
3
01.01.2012 - 30.06.2012
Проведен подбор условий для солюбилизации трансмембранных (ТМ) фрагментов белка-предшественника бета-амилоида (ПБА) в мономерном и димерном состояниях в мембраноподобном окружении в виде детергентных и липидных мицелл или бицелл различного состава. Проведены методами гетероядерной спектроскопии ЯМР и оптической спектроскопии экспериментальные исследования структурно-динамических свойств и специфических взаимодействий ТМ фрагментов ПБА в мономерном и димерном состояниях в составе супрамолекулярных комплексов (мицеллах или бицеллах), в окружении кислой (pH < 5) и нейтральной (pH > 6) сред в присутствии и без катионов металлов (Zn2+ и/или Cu2+). Проведен расчет пространственной структуры высокого разрешения и описание внутримолекулярной динамики мономеров и димеров ТМ фрагментов ПБА дикого типа и патогенных мутантных форм на основе структурных данных и релаксационных данных гетероядерной спектроскопии ЯМР. Проведена энергетическая оптимизация ЯМР-структур мономеров и димеров ТМ фрагментов ПБА дикого типа и патогенных мутантных форм в явно заданных гидратированных липидных бислоях методом молекулярной динамики с наложением экспериментально полученных конформационных ЯМР-ограничений.
Развернуть
4
01.07.2012 - 20.11.2012
Проведено обобщение, сопоставление и оценка полученных результатов теоретических и экспериментальных исследований структурно-динамических свойств и специфических взаимодействий ТМ (трансмембранных) фрагментов ПБА (белок-предшественник бета-амилоида) дикого типа и патогенных мутантных форм. Проведен детальный анализ внутри- и межмолекулярных (белок-белок, белок-мембрана, белок-вода и белок-катион) взаимодействий для ТМ фрагментов ПБА дикого типа и патогенных мутантных форм. Построены молекулярные модели процессов инициации процессинга ПБА в мембране нейронов и продукции различных изоформ бета-амилоида с оценкой факторов, приводящих к формированию амилоидных белковых агрегатов при болезни Альцгеймера. Проведены описание структурно-функциональных детерминант ТМ домена и примембранных участков ПБА в целях выявления потенциальных мишеней для терапии болезни Альцгеймера. Разработаны рекомендации по использованию результатов проведенных НИР в реальном секторе экономики, а также в дальнейших исследованиях и разработках. Разработан проект технического задания для проведения прикладного НИР. Реализованы мероприятия по достижению технико-экономических показателей (п. 8 технического задания).
Развернуть

Программа

Программа "Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2007-2013 годы"

Программное мероприятие

1.2 Проведение проблемно-ориентированных поисковых исследований и создание научно-технического задела по технологиям в области наук о жизни
Продолжительность работ
2011 - 2012, 21 мес.
Бюджетные средства
6 млн
Организация
ИОГен РАН
профинансировано
Продолжительность работ
2011 - 2012, 21 мес.
Бюджетные средства
5,43 млн
Организация
ИМБ РАН
профинансировано
Продолжительность работ
2014 - 2016, 30 мес.
Бюджетные средства
25 млн
Организация
ИБМХ
профинансировано
Тема
Молекулярные основы патогенеза прионных и неприонных нейродегенеративных амилоидозов, разработка способов детекции амилоидов и поиска факторов, препятствующих их возникновению.
Продолжительность работ
2008 - 2009, 17 мес.
Бюджетные средства
7,8 млн
Количество заявок
1
Тема
Определение структурно-функциональных детерминант бета-амилоида болезни Альцгеймера для выявления потенциальных лекарственных мишеней.
Продолжительность работ
2009 - 2010, 17 мес.
Бюджетные средства
7 млн
Количество заявок
5
Тема
Разработка метода молекулярной диагностики болезни Альцгеймера.
Продолжительность работ
2008 - 2009, 17 мес.
Бюджетные средства
20 млн
Количество заявок
5
Тема
Исследование молекулярных процессов, лежащих в основе нейродегенеративных заболеваний.
Продолжительность работ
2011 - 2012, 21 мес.
Бюджетные средства
30 млн
Количество заявок
12
Тема
Доклинические исследования лекарственного средства для лечения болезни Альцгеймера на основе диазобициклононана.
Продолжительность работ
2012 - 2014, 29 мес.
Бюджетные средства
33 млн
Количество заявок
1